Accepted_test

Ключевыми патогенетическими факторами при сахарном диабете 2 типа (СД2) являются инсулиновая резистентность (ИР) и снижение чувствительности к лептину, что приводит к гиперфагии, ожирению, нарушению глюкозного и липидного гомеостаза. Разработка подходов, направленных на нормализацию чувствительности к инсулину и лептину, является важнейшим направлением лечения СД2. Одной из причин ИР и снижения чувствительности к лептину является повышение активности протеинфосфотирозинфосфатазы 1B (PTP1B) и T-клеточной протеинфосфотирозинфосфатазы (TCPTP), негативных регуляторов инсулинового и лептинового сигналинга. Вследствие этого для нормализации инсулиновой и лептиновой чувствительности при СД2 могут быть использованы ингибиторы PTP1B и TCPTP, в том числе разработанные нами соединения PI4 и Comp3, производные 4-оксо-1,4-дигидроциннолина, ингибирующие обе фосфатазы. Однако их эффективность при СД2 и влияние на тиреоидную ось, функции которой нарушаются при СД2, ранее не были изучены. Цель работы состояла в исследовании влияния PI4 и Comp3 на метаболические и гормональные показатели, в том числе на уровни тиреотропного гормона (ТТГ) и тиреоидных гормонов, у самцов крыс с диета-индуцированным СД2. Обработка СД2-крыс в течение недели обоими ингибиторами (10 мг/кг/сутки) приводила к снижению массы тела и жировой ткани, улучшало толерантность к глюкозе, нормализовало базовые и стимулированные глюкозой уровни инсулина и лептина. PI4 и Comp3 не влияли на уровень ТТГ, но частично восстанавливали сниженные уровни свободного тироксина и общего трийодтиронина и нормализовали их соотношение с ТТГ. Это указывает на PI4- и Comp3-индуцированное улучшение тиреоидного статуса у СД2-крыс, что обусловлено повышением чувствительности к инсулину и лептину. Таким образом, разработанные нами ингибиторы фосфатаз с двойной специфичностью, имеющие структуру 4-оксо-1,4-дигидроциннолина, могут стать прототипами лекарственных препаратов для коррекции метаболических и гормональных расстройств при СД2.