Accepted_test

Исследование ингибиторов Tdp1 на клетках нокаутных по генам белков системы репарации ДНК PARP1 и Tdp1
Authors:
Чепанова Арина Александровна, Институт химической билогии и фундаментальной медицины СО РАН
Чернышова Ирина Алексеевна, Институт химической билогии и фундаментальной медицины СО РАН
Корниенко Татьяна Евгеньевна, Институт химической билогии и фундаментальной медицины СО РАН
Захаренко Александра Леонидовна, Институт химической билогии и фундаментальной медицины СО РАН
Дырхеева Надежда Сергеевна, Институт химической билогии и фундаментальной медицины СО РАН
Дреничев М.С, Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгарда РАН
Филимонов Александр Сергеевич, Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН
Лузина Ольга Анатольевна, Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН
Салахутдинов Нариман Фаридович, Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН
Лаврик Ольга Ивановна, Институт химической билогии и фундаментальной медицины СО РАН
Abstract ID: 573
Event: BGRS-abstracts
Sections: [Sym 9] Section “Innovative pharmacology”

На сегодняшний день известно, что фермент репарации тирозил-ДНК- фосфодиэстеразы 1 (Tdp1) играет ключевую роль в удалении повреждений ДНК, образующихся при ингибировании топоизомеразы 1 (Тор1) клинически используемыми противоопухолевыми препаратами (иринотекан, топотекан), а также участвует в репарации повреждений ДНК, вызванных другими противоопухолевыми препаратами. Так же имеются данные о взаимодействии Tdp1 с другим ферментом системы репарации, а именно поли- (АДФ-рибоза)-полимеразой 1 (PARP1). PAR-илирование (посттрансляционная модификация белков, катализируемая PARP1) регулирует ферментативную активность Tdp1, стабилизирует фермент и стимулирует рекрутирование Tdp1 в места повреждений ДНК, вызванные комплексами Top1сс . Основываясь на этих данных, мы считаем, что необходимо изучать действие ингибиторов Tdp1 на клетки, с учетом роли PARP1. Для получения новой информации о работе ингибиторов Tdp1 мы использовали клеточные линии, нокаутные по генам Tdp1 (Tdp1-/-) или PARP1 (PARP1-/-). Для изучения нами было выбрано два соединения различной природы из ранее найденных, оказавших выраженное сенсибилизирующее действие на опухолевые клетки как in vitro, так и in vivo.  Одно из соединений является бидериватизированным производным усниновой кислоты (лабораторный шифр AF-185, синтезировано в НИОХ СО РАН), другое соединение (лабораторный шифр 577, синтезировано в ИМБ РАН) и является липофильным производным пуринового нуклеозида. Мы показали, что усиление действия топотекана в присутствии ингибиторов Tdp1 наблюдается только для клеточной линии дикого типа А549WT и полностью отсутствует для мутантных клеток, это может говорить о том, что синергетическое действие топотекана совместно с ингибиторами Tdp1 обусловлено именно подавлением активности Tdp1 выбранными ингибиторами.