Accepted_test

Исследование ингибиторов Tdp1 на клетках нокаутных по генам белков системы репарации ДНК PARP1 и Tdp1
by Чепанова Арина Александровна | Чернышова Ирина Алексеевна | Корниенко Татьяна Евгеньевна | Захаренко Александра Леонидовна | Дырхеева Надежда Сергеевна | Дреничев М.С | Филимонов Александр Сергеевич | Лузина Ольга Анатольевна | Салахутдинов Нариман Фаридович | Лаврик Ольга Ивановна | Институт химической билогии и фундаментальной медицины СО РАН | Институт химической билогии и фундаментальной медицины СО РАН | Институт химической билогии и фундаментальной медицины СО РАН | Институт химической билогии и фундаментальной медицины СО РАН | Институт химической билогии и фундаментальной медицины СО РАН | Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгарда РАН | Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН | Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН | Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН | Институт химической билогии и фундаментальной медицины СО РАН
Abstract ID: 573
Event: BGRS-abstracts
Sections: [Sym 9] Section “Innovative pharmacology”

На сегодняшний день известно, что фермент репарации тирозил-ДНК- фосфодиэстеразы 1 (Tdp1) играет ключевую роль в удалении повреждений ДНК, образующихся при ингибировании топоизомеразы 1 (Тор1) клинически используемыми противоопухолевыми препаратами (иринотекан, топотекан), а также участвует в репарации повреждений ДНК, вызванных другими противоопухолевыми препаратами. Так же имеются данные о взаимодействии Tdp1 с другим ферментом системы репарации, а именно поли- (АДФ-рибоза)-полимеразой 1 (PARP1). PAR-илирование (посттрансляционная модификация белков, катализируемая PARP1) регулирует ферментативную активность Tdp1, стабилизирует фермент и стимулирует рекрутирование Tdp1 в места повреждений ДНК, вызванные комплексами Top1сс . Основываясь на этих данных, мы считаем, что необходимо изучать действие ингибиторов Tdp1 на клетки, с учетом роли PARP1. Для получения новой информации о работе ингибиторов Tdp1 мы использовали клеточные линии, нокаутные по генам Tdp1 (Tdp1-/-) или PARP1 (PARP1-/-). Для изучения нами было выбрано два соединения различной природы из ранее найденных, оказавших выраженное сенсибилизирующее действие на опухолевые клетки как in vitro, так и in vivo.  Одно из соединений является бидериватизированным производным усниновой кислоты (лабораторный шифр AF-185, синтезировано в НИОХ СО РАН), другое соединение (лабораторный шифр 577, синтезировано в ИМБ РАН) и является липофильным производным пуринового нуклеозида. Мы показали, что усиление действия топотекана в присутствии ингибиторов Tdp1 наблюдается только для клеточной линии дикого типа А549WT и полностью отсутствует для мутантных клеток, это может говорить о том, что синергетическое действие топотекана совместно с ингибиторами Tdp1 обусловлено именно подавлением активности Tdp1 выбранными ингибиторами.