Accepted_test

Сопряженные с G-белками рецепторы (GPCR) играют ключевую роль в процессах передачи гормональных сигналов к внутриклеточным эффекторным системам, контролируя фундаментальные клеточные процессы. Активность GPCR регулируется гормонами и гормоноподобными веществами, которые с высокой аффинностью связываются с ортостерическим сайтом рецептора и, тем самым, контролируют активность внутриклеточных сигнальных каскадов. Однако в последние годы все большее внимание привлекают аллостерические регуляторы GPCR, которые специфично взаимодействуют с многочисленными аллостерическими сайтами, локализованными во всех основных локусах и субдоменах GPCR. Они способны модулировать эффекты ортостерических агонистов, могут быть наделены собственной активностью полных или инверсионных агонистов и нейтральных антагонистов, а также совмещать эти активности. Множественность аллостерических сайтов в молекулах GPCR, сложная сеть их взаимодействий с ортостерическим сайтом и между собой, а также разнообразие лигандов аллостерических сайтов, которые могут быть представлены простыми ионами, липидами, аминокислотами, пептидами, белками, обеспечивают высокую эффективность и селективность сигнальной трансдукции и клеточного ответа уже на этапе регуляции активности GPCR. Расшифровка механизмов аллостерической регуляции GPCR открывает широкие перспективы для создания синтетических лигандов их аллостерических сайтов с различным профилем фармакологической активности. В настоящее время имеются удачные примеры таких лигандов, наделенных как собственной активностью, так и активностью модуляторов гормонального сигналинга. Они разнообразны по химической структуре, но большинство аллостерических регуляторов GPCR являются низкомолекулярными органическими соединениями, в основном гетероциклической природы, и пептидными конструктами, производными структуры GPCR и ассоциированных с ними сигнальных белков.